公元前50年，匈奴呼韩邪、郅支两单于都派使臣前来朝贡汉朝，对待呼韩邪单于的使臣优于郅支单于的使臣。
公元前49年，匈奴呼韩邪单于前来朝见汉宣帝，二月回国。起初，郅支单于认为呼韩邪单于兵力单薄，归降了汉朝，不能再自己返回旧地，于是便率领部众向西方推进，打算攻占匈奴西部地区。此外，屠耆单于的小弟弟本为呼韩邪单于部下，也逃到西部地区，收集屠耆单于和闰振单于两位兄长的余部，共得数千人，自立为伊利目单于。路上遇到郅支单于，双方交战，郅支单于杀死伊利目单于，兼并其部下，共有五万余人。郅支单于听说汉朝出兵出粮帮助呼韩邪单于，便留居在西部地区。他估计靠自己的力量不能控制整个匈奴，于是继续向西推进，靠近乌孙，想与乌孙联合力量，因而派使臣去见乌孙小昆弥乌就屠。乌就屠杀其使臣，派八千骑兵假意迎接郅支单于。郅支单于识破了乌就屠的企图，率兵迎战，打败乌孙军队，遂即向北部的乌揭、坚昆、丁令发动进攻，吞并了这三个国家。郅支单于多次派兵进攻乌孙，经常取得胜利。坚昆国东界距单于王庭七千里，南界至车师五千里，郅支单于留下来，建都于此。
公元前44年，匈奴郅支单于自以道远，又怨汉拥护呼韩邪而不助己，困辱汉使者乾江乃始等；遣使奉献，因求侍子。汉议遣卫司马谷吉送之，御史大夫贡禹、博士东海匡衡以为：“郅支单于乡化末醇，所在绝远，宜令使者送其子，至塞而还。”吉上书言：“中国与夷狄有羁縻不绝之义，今既养全其子十年，德泽甚厚，空绝而不送，近从塞还，示弃捐不畜，使无乡从之心，弃前恩，立后怨，不便。议者见前江乃无应敌之数，智勇俱困，以致耻辱，即豫为臣忧。臣幸得建强汉之节，承明圣之诏，宣谕厚恩，不宜敢桀。若怀禽兽心，加无道于臣，则单于长婴大罪，必遁逃远舍，不敢近边。没一使以安百姓，国之计，臣之愿也。愿送到庭。”上许焉。既到，郅支单于怒，竟杀吉等；自知负汉，又闻呼韩邪益强，恐见袭击，欲远去。会康居王数为乌孙所困，与诸翕侯计，以为：“匈奴大国，乌孙素服属之。今郅支单于困在外，可迎置东边，使合兵取乌孙而立之，长无匈忧矣。”即使使到坚昆，通语郅支。郅支素恐，又怨乌孙，闻康居计，大说，遂与相结，引兵而西。郅支人众中寒道死，馀财三千人。到康居，康居王以女妻郅支，郅支亦以女予康居王，康居甚尊敬郅支，欲倚其威以胁诸国。郅支数借兵击乌孙，深入至谷城，杀略民人，驱畜产去。乌孙不敢追。西边空虚不居者五千里。
公元前43年，匈奴呼韩邪单于民众益盛，塞下禽兽尽，单于足以自卫，不畏郅支，其大臣多劝单于北归者。久之，单于竟北归庭，民众稍稍归之，其国遂定。
公元前36年，冬季，命西域都护、骑都尉、北地郡人甘延寿，和副校尉、山阳郡人陈汤一同出兵，在康居王国斩杀郅支单于。最初，郅支单于自以为匈奴汗国是一个大国，威名远扬，颇受别国尊重，又乘军事胜利而十分骄傲。因为不得康居王礼敬，一怒之下杀了康居王的女儿及康居贵族、平民数百人，有的还截其四肢，扔到都赖水里。他强迫康居人为他建筑城垣，每日有五百名工匠施工，历时二年才完成。又派出使节，前往阖苏王国、大宛王国，责令每年进贡。二国畏惧郅支单于，不敢不给。汉朝前后派出三批使节，前往康居郅支单于处，查问谷吉等人的遗体下落。郅支对于汉朝使节窘困侮辱，不肯接受汉朝皇帝的诏书，只是通过西域都护上书，说：“居住的地方环境困苦，愿意归顺强大的汉朝，还打算派儿子去当人质。”其态度傲慢如此。
陈汤为人沉着勇敢，能深思熟虑，富有计策谋略，渴望建立奇特的功勋，他向甘延寿建议说：“边境各族畏惧匈奴，这是天性。西域各国，本来都属匈奴管辖，而今郅支单于的威名传播很远，不断侵略乌孙王国和大宛王国，经常给康居王国出谋划策，企图使乌孙、大宛投降归顺。如果把这两国征服，只要几年时间，西域城邦国家都会陷于危险的境地。郅支单于性情剽悍，喜好战争，不断取得胜利。日子一久，必将成为西域的灾难。虽然他现在地处遥远，幸而他们没有坚固的城堡和强劲的弓弩，无法固守。我们如果征发屯田的军队，并率领乌孙王国的军队，一直挺进到他的城堡之下，他要逃没有地方可逃，要守则兵力不足以自保，千载难逢的功业可以在一天早上完成。”甘延寿认为有理，准备先奏请朝廷批准。陈汤说：“圣上一定会召集公卿商议，远大的策略，不是平庸的官僚所能了解，肯定不同意。”甘延寿迟疑，不肯听他的话。正好甘延寿久病卧床，陈汤单独行动，假传圣旨，征发各城邦国家的军队、车师戊己校尉的屯田部队。甘延寿听说了这件事，大惊而起，要加阻止，陈汤大怒，手按剑柄，叱责甘延寿说：“大军已经集中会合，你小子打算阻止大军吗？”甘延寿于是顺从。他俩部署、集结汉朝和西域多国兵力，共有四万余人。甘延寿、陈汤上奏章自我弹劾假传圣旨之罪，陈述所以如此做的理由。发出奏章的当天，大军出发，分成六路纵队，其中三路纵队沿南道越过葱岭，穿过大宛王国。另三路纵队，由都护甘延寿亲自率领，从温宿国出发，由北道经乌孙王国首府赤谷城，穿过乌孙王国，进入康居王国边界，挺进到阗池西岸。而这时康居王国的副王抱阗，率领数千骑兵，在赤谷城东方攻击乌孙王国大昆弥地区，屠杀及俘虏千余人，抢走牛、羊、马等大批牲畜，然后从后面追上汉军，夺取汉军后部的大批辎重。陈汤命西域兵迎战，杀四百六十人，夺回抱阗所掳掠的乌孙百姓四百七十人，交给大昆弥。而夺回的马匹、牛、羊，则留下来作为军队食物。又逮捕到抱阗手下的贵族伊奴毒。进入康居王国东部国界后，陈崐汤严明军纪，不准烧杀抢掠。秘密召康居王国的贵族屠墨来会晤，向他展示汉朝的威力与决心，摆下酒筵席，共同盟誓，然后送他回去。大军继续挺进，在距新筑的单于城约六十里处，安营扎寨。这时，又俘虏康居王国另一贵族具色子男开牟，让他作向导。具色子男开牟是屠墨的舅父，也痛恨郅支单于的凶暴。汉朝军队于是对郅支单于内部的情况，了如指掌。第二天，大军继续挺进，距单于城三十里，扎营。
郅支单于派使节前来询问：“汉朝军队到这里来的目的何在？”汉军的官员回答说：“你们单于曾经上书汉朝皇帝，说：‘居住环境困苦，愿意归降强大的汉朝，亲身到长安朝见。皇帝怜悯单于放弃幅员广大的国土，委屈地住在康居，所以派遣都护将军，率军前来迎接单于及妻子儿女。恐怕单于的左右惊动，所以没有敢于直接到达城下。”双方使节来往了几次之后，甘延寿、陈汤出面，责备郅支单于的使节说：“我们为了单于，不远万里来到此地，然而，一直到今天，他还没有派出一位名王、显贵，前来晋见都护将军，接受命令而供事，为什么单于对大事这么疏忽，不讲主人待客人的礼节？我们从遥远的地方到此，人马困乏已极，而粮草又快用完，恐怕连回程都不够用，请单于跟大臣们慎重考虑。”
次日，大军挺进到都赖水畔，在距单于城三里外扎营，构筑阵地，遥望单于城上，五色旗帜迎风飘扬，数百匈奴人披甲戴胄，登上城楼守备。又从城中冲出一百余名骑兵，往来奔驰城下。一百余名匈奴步兵，在城门两侧，结成“鱼鳞阵”，正作战斗演习。城上守军还向汉朝军队挑战：“来打吧！”一百余名匈奴骑兵直冲汉营，汉营的强弩全部拉满，箭矢外指。匈奴骑兵不敢攻击，撤退。强弩部队射击城门外操练的匈奴骑兵、步兵，匈奴兵全部退入城内。甘延寿、陈汤下令总攻：“听到鼓声，都直
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