全都背叛隗嚣，投降东汉。刘秀命令冯异进军义渠。冯异击败卢芳的将领贾览以及匈奴奥日逐王。北地郡、上郡、安定郡全部归降。
凉州牧窦融给隗嚣写信说：“当年，将军亲身遭遇艰难时世，国家蒙受不幸之际，能够坚守节操，义无返顾，效忠汉朝。我等所以钦佩您的高义，愿意听从您的役使，原因的确在此。然而您在愤怒急躁之间，改变自己的节操和意图，舍弃已成之功，去开创难成之业。百年积累的成果，毁于一旦，难道不可惜吗？恐怕是在下面管事的人贪功，设计阴谋，以至成了现在这个样子。当前西州地区地势狭窄局促，人民和军队分散，辅助别人是容易的，自己单独开创局面是艰难的。假若迷途而不返，听到道理仍然迷惑，那么，不是向南投向公孙述，就是向北加入卢芳罢了。依靠虚假的交情而轻视敌人的强悍，仗恃远方的援救而轻视眼前的敌人，看不到有什么好处。自从战争发生以来，城市全变成废墟，百姓辗转于沟壑之间。幸运的是，天运稍有回转，可是将军又要重复当初的灾难。这是使旧病不能痊愈，幼童孤儿将再度流离失所，提起这些就可以使人悲痛酸鼻。庸人还都不忍心，何况仁慈的人呢？我听说做忠诚的事很容易，但做得得当确实很难。替人担忧过分，就是以恩德换取怨恨。我知道我将因为上述这些话而获罪。”隗嚣不采纳。
先前，马援听说隗嚣对汉朝怀有二心，准备独立，几次写信责备劝说他。隗嚣收到信后更加愤怒。等到隗嚣发兵反叛，马援于是给刘秀上书说：“我和隗嚣本是朋友，开始派我东来时，他对我说：‘我本打算拥戴汉朝，请你前往洛阳观察，你认为可以，我就专心一意拥戴汉王朝。等我返回，真心诚意地以实汇报，确实想引导他从善，不敢用不义欺诈他。可是隗嚣自怀奸恶之心，就像强盗憎恨主人，怨恨的感情，于是集中在我的身上。我如果不说明，陛下就无法知道。我请求前往陛下所在之地，向您详尽地陈述消灭隗嚣的策略。”刘秀于是召见马援。马援一五一十地提出作战方案。
刘秀遂命马援率领骑兵突击队五千人，往来劝说隗嚣的将领高峻、任禹等，以及羌族的首领，为他们分析利害，以离间瓦解隗嚣部属。马援又写信给隗嚣的将领杨广，让他劝说隗嚣，信中说：“我看到四海之内已经平定，万民都有同感。可是隗嚣封闭边界，起兵反叛，成了天下众矢之的。我常害怕大家对隗嚣咬牙切齿，要争相扑杀，因此以眷恋之情给他写信，表达我的伤痛和忧虑。然而竟听说隗嚣把罪过都推到我身上，并采纳王元谄媚邪恶的意见，宣称函谷关以西，一抬脚就可以平定。从现在的局势来看，究竟怎样呢？
“我不久前曾到过河内，拜访慰问隗嚣的儿子隗恂。看见他的奴仆吉从西州回来，说隗恂的小弟弟隗仲舒看见吉，想问隗恂是否已遭意外，竟然说不出口，早晚哀号哭泣。又说到全家悲苦忧愁的情况，无法用言语表达。有怨仇可以指责，不可以用毁灭的手段报复，我听说这些事后，不知不觉流下眼泪。我一向了解隗嚣孝顺慈爱，曾参、闵子骞也比不过。孝敬的父母，哪能不爱孩子！可有儿子身戴刑具，而父亲飞扬跋扈、胡作非为，并想分一杯用儿子的肉做成肉羹这类事吗？
“隗嚣平时自己说，他所以拥有军队，是用来保全乡土和父母的坟墓，又说不过是为了厚待士大夫罢了。可是现在，所要保全的乡土将要分裂丧失，所要保全的父母坟墓将被毁掉，所要等待的将反而要受到轻视。隗嚣曾折辱公孙述而不接受他的爵位，今天却乖乖地去依附他，将有惭愧之色吧！如果公孙述也要求用长子做人质，隗嚣又从何再得一个长子给他呢？从前，公孙述要单独封你为王，而你拒绝。现在你年纪老了，还要低着头和小孩子们挤一个食槽吃食，并着肩侧着身在怨恨的朝中作官吗？
“现在朝廷对你的期望很大，你应该请牛邯和各位前辈尊长共同劝说隗嚣。如果说服不了他，确实应该离开他。前些天我观看地图，见天下有一百零六个郡和封国，怎么要用区区两个郡对抗中国的其余的一百零四个郡呢？你事奉隗嚣，从外部讲是君臣关系，从内部讲是朋友关系。说君臣呢，本应该直言进谏；说朋友呢，应该切磋协商。哪有知道他不能成功，却只是懦弱畏缩，咬着舌头，拱手跟他一起陷入灭族之灾的呢？趁现在定下大计还是很好的，过了这一步，就不同了。况且，来歙是天下忠信之士，朝廷尊重他，他对隗嚣依依不舍，常独自为西州说话。我认为朝廷尤其要在这件事情上建立信誉，必不负约。我不能久留，愿你急速给我回信。”杨广竟然不作答复。
将领们每有疑惑争议，都向马援请教，对他十分敬重。
31年，公孙述封隗嚣为朔宁王，让他派出军队往来造声势，作为援助。
秋季，隗嚣率领步、骑兵三万人侵犯安定，到达阴县，冯异率领诸将抵挡。隗嚣又命其他将领下陇山，在汧县攻打祭遵。都不能取胜，返回。
刘秀准备亲自征讨隗嚣，先和窦融约定出兵日期。正赶上大雨，道路断绝，而且隗嚣的军队已经撤退，才停止进攻。
刘秀命来歙写信招降王遵，王遵前来投降。刘秀任命他当太中大夫，封向义侯。
32年，春季，来歙率领两千余人伐山开路，从番须、回中径直袭击略阳县，斩隗嚣的守将金梁。隗嚣大为震惊，说：“怎么这么神速！”刘秀听说攻取略阳，非常高兴，说：“略阳是隗嚣所依据的屏障，心脏腹部已坏，那么制服他的肢体就容易了。”
吴汉等将领听说来歙占据略阳，争着率军驱驰前往。刘秀认为，隗嚣失去所依据的险阻，丢掉了重要的城市，势必出动所有的精锐部队前来进攻，等到旷日持久，敌军包围城市而不能攻占城市，士兵困顿疲惫的时候，东汉军队才可以乘敌人之危挺进。于是，把吴汉等全都追回。隗嚣果然派王元在陇坻抵御，派行巡把守番须口，派王孟堵住鸡头道，派牛邯在瓦亭驻屯。隗嚣亲自率领大军数万人包围略阳。公孙述派遣将领李育、田弇协助作战。他们挖山筑堤，企图放水灌城。来歙和将士们誓死坚守，箭射完了，就拆掉房屋把木头断开作为兵器。隗嚣用全部精锐部队攻城，几个月都不能攻下。
夏季，闰四月，刘秀亲自率军征伐隗嚣。光禄勋汝南人郭宪劝阻说：“东方刚刚平定，陛下不能远征。”于是挡住车，拔出佩刀，砍断引车前行的皮带。刘秀不听，西行至漆县。将领们多数都认为，皇上率领的军队重要，不宜远行深入到险恶、阻塞的地方。刘秀拿不定主意，召见马援询问意见。马援于是说，隗嚣的将领们已有土崩瓦解之势，如果进军，就会有必破之状。他又在刘秀面前，用米聚成山谷，指出敌我双方的形势，展示大军进攻的路线，来回分析，十分清晰明白。刘秀说：“敌人的情况都在我的眼里了！”第二天一早，大军出发，抵达高平县第一城。
窦融率领五郡太守以及羌族、小月氏等步骑兵数万人、辎重车五千余辆，和刘秀的大军会合。当时军队还处于草创时期，将领们朝拜皇帝的礼仪多不整肃。窦融先派从事请示朝见的恰当礼仪。刘秀听后认为很好，宣告百官让他们效法。于是设置盛大的酒宴，用特别的尊贵礼仪招待窦融等。
于是，联军共同进军，分成几路上陇山。刘秀命王遵写信招降牛邯。牛邯投降，刘秀任命他当太中大夫。于是隗嚣的十三位大将、所属的十六个县、部众十余万人全部归降。隗嚣带着妻子儿女逃往西城，投奔杨广。公孙述的将领田弇、李育退保上邽县。略阳县解围。刘秀慰劳、赏赐来歙，把席位单独设在将领们的上首，赐给来歙的妻子一千匹绢帛。
刘秀到达上邽，下诏给隗嚣说：“你如果放弃武力，自己前来投降，父子能够相见，保证没有其他事故。你如果要做黥布，也随你便。”隗嚣到底不肯投降。于是刘秀诛杀他的儿子隗恂。派吴汉、岑彭包围西城，派耿弇、盖延包围上邽。
刘秀用四个县的土地封窦融为安丰侯，封窦融的弟弟窦友为显亲侯。五郡太守全封为列侯，命他们回到西方的任所。窦融因长期在一个地方独揽大权，心里畏惧不自安，几次上书请以别人接替。刘秀下诏回答说：“我和将军的关系，就像左右手，你几次谦虚退让，怎么不明了我的心意？你要尽力安抚士人百姓，不要擅自离开自己的部曲。”
颍川郡盗贼蜂起，攻陷本郡所属县城，河东郡的守军也叛变了，京都洛阳震动。刘秀听到消息说：“我后悔没有听郭宪的话！”秋季，八月，刘秀从上邽县日夜向东奔驰。他写信给岑彭等，说：“如果攻陷两城，就可率领军队向南攻打公孙述。人被不知足所苦，已经平定了陇，又想得到蜀。每一次出兵，头发胡须都因此变白。”
十一月十二日，刘秀返回洛阳。
杨广去世，隗嚣处于穷途末路。他的大将王捷另外在戎丘城驻扎，王捷登上城楼向汉军高喊：“替大王隗嚣守城的人，全都必死，但没有二心。请你们赶快停止进攻，我用自杀来表明我们的决心。”于是自刎而死。
当初，刘秀对吴汉下令说：“各郡来的士兵只坐着消耗粮食，如果有人逃亡，就会动摇军心，应当全部遣散。”吴汉等贪图用众多的军队围攻隗嚣，因而未能遣散。粮食日渐减少，官兵疲惫，逃跑的人很多。岑彭堵住谷水，把水灌进西城，水位离城头还有一丈多。这时，王元、行巡、周宗率领公孙述派的救兵五千余人，从高处突然到来，擂起战鼓大声呼喊：“百万大军来了！”东汉军队大惊失色，没有来得及布阵。王元等突破包围，殊死战斗，于是得以进入西城，接隗嚣回到冀县。吴汉的军队粮食吃尽，就烧掉辎重装备，领兵下陇山。盖延、耿弇也相继撤退。隗嚣出兵尾随攻打各部队。岑彭率军断后，将领们才得以全军东归。只有祭遵驻屯汧县没有撤退。吴汉等又驻屯长安，岑彭回到津乡。于是安定、北地、天水、陇西又反被隗嚣占领。
校尉太原人温序被隗嚣的将领苟宇俘获，苟宇再三再四地劝说温序投降。温序大怒，呵斥苟宇等说：“你们这些匪徒怎么敢胁迫汉将！”然后用手中符节击杀数人。苟宇的左右争着要杀温序。苟宇制止说：“这是一位义士，以死来保全名节。可以赐他宝剑。”温序接受宝剑，把胡须衔到嘴里，对左右说：“既然被贼寇所杀，不要让胡须被土玷污。”于是用剑自杀。从事王忠把他的尸首送回洛阳，刘秀下诏赐给他墓地，任命他的三个儿子为郎。
33年，隗嚣患病，又赶上饥荒，只能吃到黄豆干饭，愤恨而死。王元、周宗拥立隗嚣的幼子隗纯为王，统兵据守冀县。公孙述派遣将领赵匡、田协助隗纯。刘秀派遣冯异攻击。
34年，夏阳节侯冯异等同隗纯的将领赵匡、田弇交战将近一年，斩杀赵匡、田弇。隗纯尚未被打败，东汉将领们想暂且返回休整部队，冯异坚决主张留下不动。于是共同攻打隗纯据守的落门，未能攻陷。夏季，冯异在军中去世。
最初，隗嚣的将领安定人高峻带领军队据守高平县第一城。建威大将军耿弇等包围该城，一年未能攻陷。刘秀准备亲自征伐，寇恂劝告说：“长安的位置在洛阳和高平的中间，接应近便。陛下坐镇长安，安定、陇西之人必定心中震恐。这样，从容地呆在一处，就可以控制四方。现在人困马乏，要到险阻的地方，对陛下是不安全的。去年颍川郡盗贼蜂起的往事，应当引以为大戒。”刘秀不听。进军到汧县。高峻依然不降，刘秀派遣寇恂前往劝降。寇恂带着刘秀的诏书到达第一城，高峻派遣军师皇甫文出城拜见。皇甫文的言辞礼节毫不卑屈。寇恂大怒，准备诛杀。将领们劝阻说：“高峻有精兵一万人，多半都是强弩射手，在西面堵塞陇道，连年不能攻下。现在准备招降高峻，却反而屠戮他的来使，恐怕不行吧？”寇恂不答应，于是诛杀皇甫文。放他的副使回去。转告高峻说：“军师无礼，已经杀死了！要投降，赶快投降；不想投降，继续坚守！”高峻惊慌恐惧，当天打开城门投降。将领们全都向寇恂祝贺，顺便问他：“请教您，杀了他的使节而又能使他献城投降，为什么呢？”寇恂说：“皇甫文是高峻的心腹，是为高峻谋划的智囊。这次前来，言辞态度强硬，肯定没有归降的意思。如果保全他则皇甫文的计策得逞，杀掉他则使高峻丧胆，所以高峻投降。”将领们全都叹服说：“您的智慧不是我们所能赶得上的！”
冬季，十月，来歙和将领们攻陷落门。周宗、行巡、苟宇、赵恢等献出隗纯投降。王元投奔公孙述。刘秀把隗氏家族迁徙到洛阳以东。后来，隗纯和宾客们逃跑，企图投奔匈奴。逃到武威县，被捕获，处死。
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